共识精要 | 解读全癌标志物临床检测及应用的证据分级与推荐强度
作为国内首个系统性介绍DNA甲基化标志物检测及临床应用的专家共识,中国抗癌协会肿瘤标志物专业委员会发布了《肿瘤DNA甲基化标志物检测及临床应用专家共识(2024版)》(以下简称《专家共识》),系统性介绍了DNA甲基化标志物在肿瘤筛查、辅助诊断、伴随诊断、复发监测和预后评估中的应用。其中,基于全癌标志物PCDHGB7、HIST1H4F、SIX6 基因和Epiprobe TAGMe系列检测产品获得多项强推荐,共识表明DNA甲基化标志物可作为一种有效、经济,且适用于大规模人群的多癌种筛查手段,并给出了最高推荐等级:强推荐。
此共识已在国际实践指南注册平台上登记,编号为PREPARE-2024CN173。本专家共识的循证医学证据等级参考牛津循证医学中心(OCEBM)的证据等级(表1)。初步推荐建议经过专家投票,投票选项包括同意、不确定和不同意。共识点经过专家投票,投票同意率超过90%的为强推荐,70%~90%的为推荐,否则为未达成共识。
一 基于qPCR平台的DNA甲基化标志物检测更具优势
【专家共识】qPCR具有高效、迅速、操作简便等优势;基于NGS平台的DNA甲基化检测通量高,但操作复杂且成本较高;核酸质谱平台是一个在通量、价格、时间等方面均介于PCR和NGS技术之间的平台。DNA甲基化检测平台的选择需要针对标志物数量、临床应用场景及检测条件进行综合评估。(推荐等级:强推荐)
二 DNA甲基化标志物在肿瘤筛查中具有广泛应用潜力
《专家共识》根据循证医学证据,DNA甲基化标志物在肿瘤筛查中有几大优势:(1)具备肿瘤特异性;(2)发生在肿瘤早期甚至癌前病变阶段;(3)可以液体活检;(4)不受干扰。全癌标志物PCDHGB7 可用于宫颈癌的早筛早诊,循证医学证据等级高,专家强推荐。全癌标志物DNA甲基化技术也可以应用于宫颈癌筛查的高危分流,能对人乳头瘤病毒(HPV)阳性患者进行初步分流。有大型临床研究队列结果证实PCDHGB7 可以用于宫颈癌筛查中HPV阳性人群的分流,证据等级高,文章影响因子>10。(详见:学术动态 | 全癌标志物宫颈癌精准防治新策略发表于《BMC Medicine》)
三 基于全癌标志物策略的多癌种筛查应用更快更经济更有效
《专家共识》将全癌标志物认定为临床多癌肿筛查的主流策略之一,循证医学证据等级高,专家强推荐。在基于全癌标志物策略的多癌种筛查应用层面,于文强团队构建了导航定位测序(guide positioning sequencing,GPS)技术平台,并挖掘了基于DNA甲基化位点的全癌标志物,这类DNA甲基化标志物可用于多种癌症的筛查,其中通过全基因组DNA甲基化数据挖掘的HIST1H4F 基因在17种癌症中呈异常高甲基化。以全癌标志物为代表的DNA甲基化标志物适合针对人群的大规模筛查;并具有独特的肿瘤筛查思路,仅在初步筛查为阳性的人群(全癌标志物阳性)中进行肿瘤溯源,这样做可以满足人群大规模肿瘤筛选的需要,也满足高危人群精细化管理的需求。
四 脱落细胞甲基化标志物可便捷、无创诊断女性生殖道肿瘤
《专家共识》明确提出PCDHGB7 可以用于宫颈癌的辅助诊断,宫颈癌筛查中HPV阳性人群的分流:上海交通大学附属国际和平妇幼保健院团队对宫颈脱落细胞学检查的剩余样本进行PCDHGB7 基因甲基化检测,PCDHGB7 检测≥宫颈高级别鳞状上皮内瘤变的敏感性和特异性分别为82.1%和88.7%,检测宫颈癌的AUC为0.97;大型临床研究使用PCDHGB7 甲基化进行高危型HPV阳性女性的分层管理,诊断的敏感性分别为82.4%,特异性分别为91.1%。
共识中明确提出PCDHGB7 可以用于子宫内膜癌的辅助诊断,且对于 I 期内膜癌也有非常好的敏感性,能够有效弥补临床子宫内膜癌无创检查的空白。40%~50%的子宫内膜癌患者的宫颈脱落细胞可检测到子宫内膜癌细胞,这让使用脱落细胞进行内膜癌甲基化早期诊断具临床可行性。通过宫颈口脱落细胞检测子宫内膜癌,PCDHGB7 甲基化对早期(Ⅰ期)子宫内膜癌诊断的敏感性为85.71%,特异性为80.60%(详见:全癌标志物“再下一城”,上海交通大学与奕谱生物合作开发子宫内膜癌检测新路径!),奕谱生物基于该基因的检测产品“TAGMe DNA Methylation Detection Kits (qPCR) for Cervical Cancer(宫颈癌DNA甲基化检测试剂盒)”、“TAGMe DNA Methylation Detection Kits (qPCR) for Endometrial Cancer(子宫内膜癌DNA甲基化检测试剂盒)”已获得欧盟CE认证。(详见:捷报 | 奕谱生物三款肿瘤基因甲基化检测试剂盒获得欧盟CE认证)
全癌标志物可以用于肺癌的辅助诊断和多体液的良恶性的诊断,证医学证据等级高,专家强推荐。通过检测肺泡灌洗液样本中的HIST1H4F 甲基化水平诊断肺癌,其特异性为96.7%,敏感性为87.0%,其中针对Ⅰ~Ⅱ期肺癌的敏感性为82.6%~84.5%。于文强团队构建基于胸水脱落细胞的PCDHGB7 甲基化诊断模型,判断肺癌是否出现胸膜转移的敏感性为94.21%。
五 DNA甲基化标志物用于肿瘤溯源、MRD、复发监测潜力十足
【专家共识】基于ctDNA甲基化标志物的MRD分析不需要对肿瘤组织进行测序以获得原发肿瘤的特征性突变信息,并且不受克隆造血导致的突变干扰,可用于结直肠癌和乳腺癌患者术后或其他治疗完全缓解后的MRD检测,有望成为肿瘤患者预后风险管理的关键工具(证据等级:2级;专家推荐等级:强推荐)。
【专家共识】DNA甲基化标志物可用于评估肝癌、结直肠癌及前列腺癌等肿瘤进展及复发的动态监测,优化患者风险分层及治疗措施(证据等级:2级;专家推荐等级:强推荐)。
DNA甲基化标志物用于肿瘤复发监测可优化诊疗策略,常规复发监测标志物与DNA甲基化预测模型相结合可进一步提升预测效能。关于全癌标志物的应用前景,肿瘤领域中有非常多的方向与问题,比如诊断、治疗、判断预后等;肿瘤有非常多的类型,全癌标志物可以覆盖全肿瘤及诊疗全流程。诸多研究成果已经表明,全癌标志物在肿瘤诊断中,在肿瘤治疗与预后判断中,都有很好的成果与进展。(详见:用1个标志物检测所有肿瘤?全癌标志物或将带来普通人用得起的癌症早筛丨专访复旦大学于文强)
奕谱生物基于DNA甲基化技术的全癌标志物TAGMe®系列早检产品已成功取得欧盟CE认证,并且获得美国FDA的权威认可。早筛早诊早治对癌症预防与治疗意义重大,随着十万人队列(详见:奕谱生物10万例宫颈癌筛查科研队列研究正式启动!)研究的不断深入,奕谱生物将持续加码探索癌症早检的临床和社会价值,为指南和共识贡献更加完整的临床证据链,推动临床癌症早期筛查的标准化发展,从而离 “让人人远离癌症”的癌症早筛愿景更进一步。