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共识精要 | 解读全癌标志物临床检测及应用的证据分级与推荐强度

发布时间: 2024-09-19 浏览:

作为国内首个系统性介绍DNA甲基化标志物检测及临床应用的专家共识,中国抗癌协会肿瘤标志物专业委员会发布了《肿瘤DNA甲基化标志物检测及临床应用专家共识(2024版)》(以下简称《专家共识》),系统性介绍了DNA甲基化标志物在肿瘤筛查、辅助诊断、伴随诊断、复发监测和预后评估中的应用。其中,基于全癌标志物PCDHGB7HIST1H4FSIX6 基因和Epiprobe TAGMe系列检测产品获得多项强推荐,共识表明DNA甲基化标志物可作为一种有效、经济,且适用于大规模人群的多癌种筛查手段,并给出了最高推荐等级:强推荐

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此共识已在国际实践指南注册平台上登记,编号为PREPARE-2024CN173。本专家共识的循证医学证据等级参考牛津循证医学中心(OCEBM)的证据等级(表1)。初步推荐建议经过专家投票,投票选项包括同意、不确定和不同意。共识点经过专家投票,投票同意率超过90%的为强推荐,70%~90%的为推荐,否则为未达成共识。

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DNA甲基化修饰是一种表观遗传现象,几乎伴随着肿瘤的发生、发展和治疗的全过程。因此,检测肿瘤甲基化标志物对肿瘤筛查、诊断和监测具有重要意义。全癌标志物TAGMe通过广泛的临床应用和研究,为促进甲基化检测技术纳入专家共识提供了坚实、丰富的临床证据支持。

基于qPCR平台的DNA甲基化标志物检测更具优势


【专家共识】qPCR具有高效、迅速、操作简便等优势;基于NGS平台的DNA甲基化检测通量高,但操作复杂且成本较高;核酸质谱平台是一个在通量、价格、时间等方面均介于PCR和NGS技术之间的平台。DNA甲基化检测平台的选择需要针对标志物数量、临床应用场景及检测条件进行综合评估。(推荐等级:强推荐)

基于重亚硫酸盐转化技术的DNA甲基化检测技术为目前市场上绝大多数试剂盒所使用。该技术存在转化率不稳定,对于样本损耗大,无法进行微量样本检测等缺点。基于MSE-PCR技术改良后的Me-qPCR技术无需重亚硫酸盐转化,可以实现自动化操作,检测流程与常规核酸检测相似简便、易行、准确,将样本检测的稳定性、可重复性提高到新的高度;Me-qPCR技术使用主流的普通qPCR检测平台,该平台在国内大小医疗机构均有分布,应用广泛,操作简单,还可实现甲基化检测的傻瓜式操作和流程自动化,为肿瘤甲基化标志物在临床转化落地及大规模应用奠定了坚实的技术基础。
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DNA甲基化标志物在肿瘤筛查中具有广泛应用潜力


【专家共识】DNA甲基化技术为肿瘤早筛提供了一种高效、非侵入性且具有广泛应用潜力的筛查方法,实现了对结直肠癌、胃癌、肺癌、肝癌和宫颈癌的早诊早筛。(证据等级:2级;专家推荐等级:推荐)

《专家共识》根据循证医学证据,DNA甲基化标志物在肿瘤筛查中有几大优势:(1)具备肿瘤特异性;(2)发生在肿瘤早期甚至癌前病变阶段;(3)可以液体活检;(4)不受干扰。全癌标志物PCDHGB7 可用于宫颈癌的早筛早诊循证医学证据等级高,专家强推荐。全癌标志物DNA甲基化技术也可以应用于宫颈癌筛查的高危分流,能对人乳头瘤病毒(HPV)阳性患者进行初步分流。大型临床研究队列结果证实PCDHGB7 可以用于宫颈癌筛查中HPV阳性人群的分流,证据等级高,文章影响因子>10(详见:学术动态 | 全癌标志物宫颈癌精准防治新策略发表于《BMC Medicine》

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基于全癌标志物策略的多癌种筛查应用更快更经济更有效


【专家共识】通过检测一种或几种在多种癌症中普遍存在的DNA甲基化标志物能够快速地对多种癌症进行初步筛查。这种方法适用于大规模的人群筛查,尤其是在资源有限的情况下,可以作为一种经济、有效的筛查手段。此外,结合了组织溯源技术的多个肿瘤标志物组合筛查策略,提供了更为精确的筛查结果,但这种策略的技术要求及成本更高。在选择适合的癌症筛查策略时,医疗专业人员需要综合考虑筛查的目的、目标人群的特点、可用的医疗资源以及患者的具体情况。(证据级别:2级;专家推荐等级:强推荐)

《专家共识》将全癌标志物认定为临床多癌肿筛查的主流策略之一,循证医学证据等级高,专家强推荐。在基于全癌标志物策略的多癌种筛查应用层面,于文强团队构建了导航定位测序(guide positioning sequencing,GPS)技术平台,并挖掘了基于DNA甲基化位点的全癌标志物,这类DNA甲基化标志物可用于多种癌症的筛查,其中通过全基因组DNA甲基化数据挖掘的HIST1H4F 基因在17种癌症中呈异常高甲基化。以全癌标志物为代表的DNA甲基化标志物适合针对人群的大规模筛查;并具有独特的肿瘤筛查思路,仅在初步筛查为阳性的人群(全癌标志物阳性)中进行肿瘤溯源,这样做可以满足人群大规模肿瘤筛选的需要,也满足高危人群精细化管理的需求。

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于文强团队筛选的全癌标志物PCDHGB7 不仅在TCGA数据库的17种癌症类型中都呈高甲基化,后续还在13种临床肿瘤样本中得到验证(详见:颠覆认知 | 全癌标志物来了,肿瘤筛查一网打尽还远吗?)。SIX6 基因在10种常见癌症类型的 678 份临床样本表现出普遍的高甲基化,其中,SIX6 基因高甲基化诊断宫颈癌、子宫内膜癌及尿路上皮癌的ROC曲线下面积(area under the curve,AUC)分别为0.99、0.94及0.93,表明SIX6 高甲基化是肿瘤进展的早期事件,可以应用于肿瘤的临床早期筛查。(详见:复旦大学研究团队锁定又一个全癌标志物!

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脱落细胞甲基化标志物可便捷、无创诊断女性生殖道肿瘤


【专家共识】脱落细胞DNA甲基化检测是一种新型的、便捷的、无创的辅助癌症早筛早诊工具。脱落细胞甲基化检测辅助宫颈癌、膀胱癌、结直肠癌及肺癌诊断已获批,具备临床可行性,但仍需要在国内更多临床数据验证下完善DNA甲基化标志物使用的临床路径(证据等级:2级;专家推荐等级:强推荐)

《专家共识》明确提出PCDHGB7 可以用于宫颈癌的辅助诊断,宫颈癌筛查中HPV阳性人群的分流上海交通大学附属国际和平妇幼保健院团队对宫颈脱落细胞学检查的剩余样本进行PCDHGB7 基因甲基化检测,PCDHGB7 检测≥宫颈高级别鳞状上皮内瘤变的敏感性和特异性分别为82.1%和88.7%,检测宫颈癌的AUC为0.97;大型临床研究使用PCDHGB7 甲基化进行高危型HPV阳性女性的分层管理,诊断的敏感性分别为82.4%,特异性分别为91.1%。

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共识中明确提出PCDHGB7 可以用于子宫内膜癌的辅助诊断,且对于 I 期内膜癌也有非常好的敏感性,能够有效弥补临床子宫内膜癌无创检查的空白。40%~50%的子宫内膜癌患者的宫颈脱落细胞可检测到子宫内膜癌细胞,这让使用脱落细胞进行内膜癌甲基化早期诊断具临床可行性。通过宫颈口脱落细胞检测子宫内膜癌,PCDHGB7 甲基化对早期(Ⅰ期)子宫内膜癌诊断的敏感性为85.71%,特异性为80.60%(详见:全癌标志物“再下一城”,上海交通大学与奕谱生物合作开发子宫内膜癌检测新路径!),奕谱生物基于该基因的检测产品“TAGMe DNA Methylation Detection Kits (qPCR) for Cervical Cancer(宫颈癌DNA甲基化检测试剂盒)”、“TAGMe DNA Methylation Detection Kits (qPCR) for Endometrial Cancer(子宫内膜癌DNA甲基化检测试剂盒)”已获得欧盟CE认证。(详见:捷报 | 奕谱生物三款肿瘤基因甲基化检测试剂盒获得欧盟CE认证

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《专家共识》明确给出宫颈癌进行DNA甲基化筛检的具体临床路径和流程图(图1)——国内外研究与专家建议,推荐子宫颈癌DNA甲基化筛检临床路径:⑴HPV阳性高风险或细胞学异常女性的分层管理;⑵ 宫颈Ⅲ型转化区与潜在腺癌病人风险评估;⑶病变(癌)治疗后监测;(4)退出宫颈癌筛查计划的评估。
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《专家共识》明确提出SIX6 可以用于尿路上皮癌的辅助诊断,并且获得FDA的“创新医疗器械认定”:TAGMe(Epiprobe,Shanghai,China)检测尿液中SIX6 甲基化的状态,其诊断尿路上皮癌的敏感性为86.67%,特异性为90.80%,奕谱生物的早检产品“TAGMe DNA Methylation Detection Kits (qPCR) for Urothelial Cancer(尿路上皮癌DNA甲基化检测试剂盒)”已获欧盟CE认证,并于2023年获得FDA的“突破性医疗器械认定”。(详见:捷报 | 全癌标志物获FDA“突破性医疗器械”认定

全癌标志物可以用于肺癌的辅助诊断和多体液的良恶性的诊断,证医学证据等级高,专家强推荐。通过检测肺泡灌洗液样本中的HIST1H4F 甲基化水平诊断肺癌,其特异性为96.7%,敏感性为87.0%,其中针对Ⅰ~Ⅱ期肺癌的敏感性为82.6%~84.5%。于文强团队构建基于胸水脱落细胞的PCDHGB7 甲基化诊断模型,判断肺癌是否出现胸膜转移的敏感性为94.21%。

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DNA甲基化标志物用于肿瘤溯源、MRD、复发监测潜力十足


【专家共识】肿瘤溯源是肿瘤临床诊疗的重要工作,可为肿瘤精准治疗提供依据。有别于传统溯源方法,基于组织标本或cfDNA的DNA甲基化检测在肿瘤溯源领域展示出良好的应用前景,但目前尚无获批检测试剂用于临床,后续仍需积累充分的临床验证数据,以建立健全的数据库和优化检测算法,进一步提高溯源技术的灵敏性和特异性(证据等级:3级;专家推荐等级:强推荐)

【专家共识】基于ctDNA甲基化标志物的MRD分析不需要对肿瘤组织进行测序以获得原发肿瘤的特征性突变信息,并且不受克隆造血导致的突变干扰,可用于结直肠癌和乳腺癌患者术后或其他治疗完全缓解后的MRD检测,有望成为肿瘤患者预后风险管理的关键工具(证据等级:2级;专家推荐等级:强推荐)

【专家共识】DNA甲基化标志物可用于评估肝癌、结直肠癌及前列腺癌等肿瘤进展及复发的动态监测,优化患者风险分层及治疗措施(证据等级:2级;专家推荐等级:强推荐)

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DNA甲基化标志物用于肿瘤复发监测可优化诊疗策略,常规复发监测标志物与DNA甲基化预测模型相结合可进一步提升预测效能。关于全癌标志物的应用前景,肿瘤领域中有非常多的方向与问题,比如诊断、治疗、判断预后等;肿瘤有非常多的类型,全癌标志物可以覆盖全肿瘤及诊疗全流程。诸多研究成果已经表明,全癌标志物在肿瘤诊断中,在肿瘤治疗与预后判断中,都有很好的成果与进展。(详见:用1个标志物检测所有肿瘤?全癌标志物或将带来普通人用得起的癌症早筛丨专访复旦大学于文强

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奕谱生物基于DNA甲基化技术的全癌标志物TAGMe®系列早检产品已成功取得欧盟CE认证,并且获得美国FDA的权威认可。早筛早诊早治对癌症预防与治疗意义重大,随着十万人队列(详见:奕谱生物10万例宫颈癌筛查科研队列研究正式启动!研究的不断深入,奕谱生物持续加码探索癌症早检的临床和社会价值,为指南和共识贡献更加完整的临床证据链,推动临床癌症早期筛查的标准化发展,从而离 “让人人远离癌症”的癌症早筛愿景更进一步。  


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