2024诺奖加持，从“微小”到“伟大”的miRNA何以站上科学世界C位 | 媒体聚焦

一年一度的诺贝尔奖时刻开启。“他们的发现让我们对基因调控有了全新的认识。”北京时间10月7日17时30分，2024年诺贝尔生理学或医学奖在瑞典卡罗林斯卡医学院揭晓，授予维克多·安布罗斯（Victor Ambros）和加里·鲁弗肯（Gary Ruvkun），以表彰他们在microRNA发现及其在转录后基因调控中作用研究方面的贡献（for the discovery of microRNA and its role in post-transcriptional gene regulation）。他们将共享1100万瑞典克朗奖金（约合745万元人民币）。这是诺贝尔生理学或医学奖自1901年起第115次颁发。

▲microRNA 的开创性发现是出乎意料的，它揭示了基因调控的新维度。©诺贝尔生理学或医学委员会，插画 Mattias Karlén

▲（A）秀丽隐杆线虫是了解不同细胞类型如何发育的有用模式生物。(B) Ambros和Ruvkun研究了lin-4和lin-14突变体。Ambros已经证明lin-4似乎是lin-14的负调节因子。(C) Ambros发现lin-4基因编码一种微小的RNA (microRNA)，它不编码蛋白质。Ruvkun克隆了lin-14基因，两位科学家意识到lin-4 microRNA序列与lin-14 mRNA中的互补序列相匹配。

▲鲁夫坎发现由let-7基因编码的miRNA，该基因存在于整个动物界。©诺贝尔生理学或医学委员会

屈指一算，31年过去了。随着miRNA研究不断推进，其在个体发育与疾病发生发展过程中的重要作用不断被揭示。其实，这一发现最初于1993年发表时，绝不是人们预想的“石破天惊”，当时，这项新发现其实并未引起太多关注，甚至有点“悄无声息”。

“那时候，学界更热衷于研究更长的基因，没人相信那么短的基因还有功能，大伙在克隆相关基因时，对那么短的基因一度是扔掉的，因为认为没用。”于文强教授不由感慨，这项研究在当时其实属于“非共识研究”，难能可贵的是几位科学家的坚持，让这一研究在30多年后，成为了“共识研究”。

▲2024年诺贝尔生理与医学奖授予了维克多·安布罗斯和加里·鲁夫昆。 ©诺贝尔生理学或医学委员会。

▲遗传信息从 DNA 到 mRNA 再到蛋白质的传递。所有细胞的 DNA 中存储着相同的遗传信息，需要对基因活性进行精确的调节，从而让正确的基因集在特定的细胞类型中一同处于激活状态。©诺贝尔生理学或医学委员会，插画 Mattias Karlén

复旦大学于文强教授课题组前期的工作中也发现定位于细胞核中的miR-3179被证实能激活邻位基因ABCC6 和 PKD1P1，核内miR-24-1能激活靶基因FBP1和FANCC的表达 [3]。基于此，于文强教授团队提出了“NamiRNAs—增强子—靶基因激活理论”，揭示miRNAs在细胞核中通过增强子发挥正向调控基因表达的作用；于教授团队后期的研究工作还发现定位于细胞核中的miR-339可以靶向增强子激活靶基因GPER1抑制乳腺癌细胞增殖生长 [4]，为肿瘤的治疗提供潜在的治疗策略和线索，同时为miRNAs的调控功能研究提供新视角。

“当前，miRNA的研究可以说呈现出了白热化的状态，不管是什么研究方向，科研工作者纷纷挤入miRNA研究之门，目前能查阅到的文献就超过17万篇，主要研究方向聚焦在生长发育、肿瘤领域等研究。”于文强教授说，随着研究的不断深入，miRNA在肿瘤发生发展过程中的重要作用也不断被揭示出来，肿瘤细胞十大特征的维持，均有miRNA参与。

于文强教授还透露，近几年来，miRNA的研究由于其思路单一化、缺乏创新性而有慢慢变冷的趋势。“很长一段时间里，大家认为miRNA对基因调控中并没有发挥出很大的作用，仅仅是‘微调’。目前为止，人类的2588条成熟的miRNA，尤其是新近发现的miRNA，大部分功能都聚焦在miRNA的负向调控的作用机制上，对任何一个miRNA的功能研究，几乎都是千篇一律地找到对应的靶基因，并对其负向调控的作用机制进行阐述，进而与肿瘤控制与靶向治疗相关联。”

于文强教授同时表示，miRNA具有非常重要的生物学功能。譬如在生殖方面，精子有特有的miRNA，如果这个被敲掉，胚胎是无法发育的。而在2012年，也有科学家在小鼠实验中敲掉了一部分的miRNA，研究发现，89%的雄性小鼠在11个月左右会得肝癌，但机制不明。

在于文强教授看来，目前，还有很多miRNA领域的问题亟待进一步研究，“以往，我们对于miRNA的研究大都是默认在细胞浆中，而如今我们通过定位测序发现，许多miRNAs其实存在于细胞核中，但对它的功能我们仍然不清楚，“我们相信这些定位于细胞核内的miRNA在基因的表达调控过程中一定发挥着某种重要作用，而且这些miRNA 所发挥的功能应该不同于传统的细胞浆miRNA。”

于文强教授还指出，另一方面，一些定位于细胞核内的miRNA是具有组织特异性的，也就是说，特定的miRNA在一些特定的组织中高度富集而在其他组织中低表达甚至不表达。而增强子（enhancer）这种能强化转录的DNA序列片段，也具有组织特异性。

组织特异性增强子的意义是什么？于文强教授举例说，如果敲除小鼠染色体上的增强子序列ZRS，小鼠不会长出四肢，而给敲除ZRS后的小鼠重新补上缺失的序列，小鼠又会长出四肢，决定四肢的增强子ZRS会高度富集在四肢中来维持四肢的正常发育发展。“那么，具有组织特异性的核内miRNA是不是与增强子有关联呢？如果有，核内miRNA又是怎样与增强子相互协调，决定组织细胞的特异性？”于文强教授课题组近期的研究工作就发现，许多miRNA自身在基因组的位置与增强子区域高度重合，如hsa-miR-26a-1、hsa-miR-3179和hsa-miR-24-1等。这些miRNA大多能定位于细胞核内，而其进一步研究发现，这些miRNA能够与增强子结合，并在全基因组的水平上激活基因表达。

于文强教授最后表示，此次针对microRNA领域研究获奖，也意味着现在诺奖不仅仅是停留在基础研究层面，还要能进一步去解决问题，miRNA激活基因的研究无疑是下一个研究热点，将推动miRNA研究进入2.0时代。“目前还没有基于microRNA开发的药物，仅仅是用作肝癌的诊断，后续还有很多机制值得研究，相信这一领域药物的研发成果的出现，也只是时间问题。”

2023年，获奖者们对信使RNA（mRNA）疫苗的开发做出了重要贡献，这项技术利用了基因表达的精确调控。

2024年，获奖研究聚焦于miRNA在基因调控中的关键作用。

miRNA的发现，为人类探索生命现象本质及普遍规律发挥巨大作用，也是基因调控领域获得的第6个诺贝尔奖，而过去三年的诺贝尔生理学或医学奖都都聚焦在与基因相关的研究领域，充分表明了其在医学应用上的巨大潜力和实际影响，尤其是在疾病诊断和治疗方面。科研的力量将“看不见”的知识转化为实际的生产力，而持之以恒的创新坚守则让更多的科研成果惠及人类。正如安布罗斯曾写下的展望，到未来更成熟阶段，生物化学和遗传学研究将揭示miRNA调控机制和生物学非凡的复杂性，带来更令人满意答案，最终帮助人类更科学地认识生命。

 参考文献：

1. Zhang X, Zuo X, Yang B, Li Z, Xue Y, Zhou Y, Huang J, Zhao X, Zhou J, Yan Y, Zhang H, Guo P, Sun H, Guo L, Zhang Y, Fu XD. MicroRNA directly enhances mitochondrial translation during muscle differentiation. Cell. 2014 Jul 31;158(3):607-19.

2. Jeffries CD, Fried HM, Perkins DO. Nuclear and cytoplasmic localization of neural stem cell microRNAs. RNA. 2011 Apr;17(4):675-86.

3. Xiao M, Li J, Li W, Wang Y, Wu F, Xi Y, Zhang L, Ding C, Luo H, Li Y, Peng L, Zhao L, Peng S, Xiao Y, Dong S, Cao J, Yu W. MicroRNAs activate gene transcription epigenetically as an enhancer trigger. RNA Biol. 2017 Oct 3;14(10):1326-1334.

4. Liang Y, Lu Q, Li W, Zhang D, Zhang F, Zou Q, Chen L, Tong Y, Liu M, Wang S, Li W, Ren X, Xu P, Yang Z, Dong S, Zhang B, Huang Y, Li D, Wang H, Yu W. Reactivation of tumour suppressor in breast cancer by enhancer switching through NamiRNA network. Nucleic Acids Res. 2021 Sep 7;49(15):8556-8572.