全癌标志物大揭秘，全国各地医院主任专家热烈探讨临床应用与开发!
发布时间： 2024-03-12 浏览：
2021年12月10-12日，中国肿瘤标志物学术大会暨第十五届肿瘤标志物青年科学家论坛线上会议圆满落幕！大会设置30多场主题论坛及专题活动，紧密围绕肿瘤标志物领域一年来各方面最新进展与突破，为参会代表带来最新颖、最实用的学术大餐，肿瘤标志物领域新知尽揽！
本届大会仅专委会TBM直播平台观看点击量突破200万次，并在新浪健康、医脉通、肿瘤资讯、早筛网、梅斯医学、onco前沿、大专家、知网、乐问医学、蔻享学术等领域优质媒体平台同步线上直播。其中，肿瘤甲基化标志物论坛在直播中获得了超5万人的观看点击量，在包括医学界、肿瘤资讯等第三方媒体中获得了广泛关注。
主席：于文强教授
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肿瘤甲基化标志物论坛主席、复旦大学生物医学研究院高级PI于文强教授在12月11日的肿瘤甲基化标志物论坛发表题为《全癌标志物大揭秘》的主题报告，就全癌标志物的发现历程、常见问题以及应用现状进行了全面解答，快来看看于文强教授都说了啥！
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由于肿瘤细胞容易发生突变，且有较强的异质性，因此临床诊治提出了“一人一测”的精准医学概念，但现有的全基因组亚硫酸氢盐测序（WGBS）全基因组DNA甲基化检测的比对率较低，并存在很多局限性，高昂的检测成本也让普通患者望而却步。
为突破DNA甲基化检测比对率低的瓶颈，于文强教授团队经过8年钻研，借助双端测序，即测序的一端是基因组原序列，另一端是转化后表观序列，解决了对率低的问题。而这种全基因组 DNA 甲基化检测方法被命名为 GPS（Guide Positioning Sequencing）。基于GPS更加精准的检测优势，全癌标志物也得以被发现。全癌标志物作为肿瘤检测的全新概念，会让医生与患者产生较多疑问，于文强教授针对常见问题进行了全面汇总与解答，共计十个问题，现罗列如下：虽然全癌标志物与泛癌标志物都是在肿瘤诊断研究中出现的概念，但它们还是存在着本质的区别。泛癌标志物强调肿瘤的异质性，是把多个不同肿瘤的标志物拼凑在一个panel里实现多个肿瘤的检测，是“多对多”的关系，存在有漏网之鱼的可能。全癌标志物表征肿瘤的一致性，用一个标志物检测多种肿瘤，是“一对多”的关系，可以将肿瘤一网打尽。全癌标志物与生俱来的重要特点，使它在临床肿瘤诊断中具有非常大的优势。全癌标志物是只在肿瘤中存在的标志物（ UCOM：Universal Cancer Only Marker），并且在全身其他正常组织没有甲基化，这一特点很好的解决了存在少量肿瘤细胞的临床样本在肿瘤诊断中容易导致漏诊的问题。因此可以说全癌标志物具有全或无的性质，即只要检测出甲基化，那么临床样本细胞一定存在问题，当病理形态学无法检测出变化时，则细胞处于癌前病变的早期阶段。多种DNA甲基化检测平台；
GPS平台：检测精确度高，独创分子标签+样本标签，单管多样本平行测序；
Pyro-Seq平台：甲基化检测金标准，独特的质量控制系统，完美检测消除PCR偏好性；
Me-qPCR平台：无需重亚硫酸盐处理，更加适合临床实验室应用，使临床DNA甲基化检测更加稳定、简便、灵敏度高，且更优于焦磷酸测序，低肿瘤丰度更灵敏：可以通过qPCR仪，实现一步法2小时内完成DNA甲基化检测。
只要可以获取并且可能含有肿瘤细胞的样本都可以检测。包括组织、血液、尿液、胆汁、肺灌洗液、粪便、胸腹水、宫颈刮片及尿道分泌物等13+样本类型。于文强教授表示截至目前累计完成21631例临床样本双盲验证，组织样本总体符合率>90%。包含宫颈癌、尿路上皮癌、肺癌和子宫内膜癌等多种癌症。同时也表示研究团队很欢迎与对该项试验有兴趣的研究者进行合作。于文强教授认为全癌标志物可以广泛应用于肿瘤诊疗的前、中、后端，覆盖全流程。包括早期筛查、辅助诊断、疗效判断、复发监测。近期在尝试可疑样本的DNA甲基化分子病理，通过甲基化对病理医生存在争议的肿瘤诊断问题给予提示，为临床病理医生提供客观可信的诊疗策略，尤其是对基层病理医生提供切实可行的精准诊疗方案。全癌标志物的检测结果分为强阳性、中阳性、弱阳性和阴性四个方面，临床解读也从这四点出发。强阳性：如果在任一样本中检测出强阳性标志物，那么患者一般都会确诊为肿瘤，或处于癌前病变阶段。
中阳性：如果排除样本因素，大概率为癌症或癌前病变。
弱阳性：早于病理诊断，建议定期随访。
阴性：甲基化判定结果从检测的样本角度出发，该样本中存在肿瘤细胞的可能性极低。
由于全癌标志物强调一致性，而现代精准医学强调异质性，两者背道而驰，所以较难获得普遍支持。但全癌标志物的存在不会因为人们不相信就会不存在，因为全癌标志物是客观存在的，我们都说实践是检验真理的唯一标准，只要您愿意花时间尝试一下，一切问题都会迎刃而解，一切疑问将不复存在！对此，于文强教授鼓励大家通过客观验证参与全癌标志物的检测来论证它存在的准确性，并愿意提供帮助。科学发展应该敢于向前人经验提出质疑，在后续力量的不断钻研下，才能不断前行。于文强教授认为全癌标志物的发现具有很大意义，并对未来肿瘤治疗报以美好希冀。基于目前已经发现的肿瘤细胞具有共同标志物，那么众多肿瘤之间就存在共同的发病机制，研究团队目前也在着力于这方面的研究，也十分希望未来能够找到不同肿瘤细胞间相同的治疗方法。最后在此呼吁更多研究者共同参与进来，发现肿瘤治疗策略。10.为什么说全癌标志物是中国的标志物，也是世界的标志物？于文强教授表示希望全癌标志物走向世界，为全人类肿瘤诊断发挥作用。目前临床广泛应用的肿瘤标志物都发现于国外，而应用于国内时需要考虑到不同人种之间的普适性。对此，于文强教授表示全癌标志物的各项临床试验表明，它适用与国内外，希望通过这项研究把肿瘤标志物简单化，通过一个标志物检测所有肿瘤，造福于全人类。
DNA甲基化模式的改变是最早可检测到的肿瘤变化之一；与常规的基因突变相比，DNA甲基化灵敏度高，具有更早期的癌症检测能力。南京医科大学公共卫生学院杨蓉西教授在认为:DNA甲基化是现阶段最佳的肿瘤体外早诊分子标志物,经过大样本严格分子标志物开发流程筛选出的血液中多基因甲基化组合检测有可能实现癌症的极早期体外诊断。上海交通大学附属国际和平妇幼保健院王玉东教授表示:由于DNA甲基化作为分子检测，具有可自动化、客观、廉价、高通量的优点，多种妇科肿瘤的早筛和预后相关DNA甲基化标记物已被发现，且已应用于临床。全癌甲基化标志物（Universal-Cancer-Only Methylation，UCOM）在乳腺癌、宫颈癌、子宫内膜癌、子宫肉瘤中均存在显著的高甲基化，因此基于该方法的肿瘤筛查比传统方法更有优势。“以美国2020年4月指南中基于hr-HPV筛查为基础的风险分层管理，转诊阴道镜的人群中仅有约20%存在异常病变，假阳性率高，而UCOM标志物DNA甲基化在宫颈高级别病变（HSIL）中筛查特异性90.1%，敏感性78%。在子宫内膜癌筛查方法方面，目前尚无敏感且准确的无创筛查手段，通过宫颈毛刷和宫腔毛刷样品的DNA甲基化联合检测，可更好地辅助子宫内膜癌的临床诊断，在他们进行的169名患者双盲法临床试验中：宫颈毛刷检测敏感性90.94%，特异性81.13%。”王玉东教授表示。 中国科学院北京基因组研究所慈维敏教授则介绍了尿路上皮癌DNA甲基化研究最近的工作，其曾与北京大学周立群教授团队合作，结合DNA甲基化和拷贝数变异，构建的预测模型，在膀胱癌诊断中的准确度可达97.19%。而慈维敏教授与复旦大学于文强教授的合作则发现，基于2个DNA甲基化全癌标志物构建的诊断模型，对尿液样本采用双盲法检测，AUC=0.93，特异性92.9%，敏感性85.7%。该标志物对高级别膀胱癌检出率92.8%，肾盂癌检测敏感性91.7%，特异性92.1%；输尿管癌检测敏感性78.7%，特异性92.1%，她还表示，利用尿液来进行肿瘤早筛每次只需5~10ml的尿样，而且稳定性及重复性好。复旦大学附属妇产科医院隋龙教授则介绍了全癌标记物在宫颈癌方面的应用: “宫颈癌早期筛查，刻不容缓，DNA甲基化模式的改变是最早可检测到的肿瘤变化之一。全癌肿瘤标志物在各种癌症中均表现出在显著的高甲基化，包括乳腺癌、肺癌、肝癌、胰腺癌等。”在此次分享中，隋龙教授还公布了全癌标志物最新的临床检测结果，其中全癌标志物在宫颈高级别病变（HSIL）中筛查特异性90.1%，敏感性78%，且其能更好地对HPV阳性患者的风险进行分级，特异性可由20%提升至71.8%。“由于全癌标志物可用qPCR平台进行检测，因此同其他检测手段相比，更简便、更灵敏”。隋龙教授补充道。海军军医大学第一附属医院许传亮教授表示尿路上皮癌DNA甲基化研究已经成为热点："北京大学周立群、慈维敏教授团队结合DNA甲基化和拷贝数变异，构建的预测模型在膀胱癌诊断中的准确度可达97.19%。中山大学黄健、林天歆教授团队基于2个DNA甲基化标志物构建的膀胱癌诊断模型，准确度（86.7％），敏感性（90.0％）和特异性（83.1％），并且在早期、小体积、残余和复发肿瘤上的检出也都明显优于尿液脱落细胞学检测和尿液FISH检测。"
DNA甲基化全癌标志物，是一类全新的单基因、泛癌种标志物，具有重要的临床应用价值 。许传亮教授说:"近期，我们与复旦大学团队联合开展DNA甲基化全癌标志物在尿路上皮癌无创诊断中的研究，基于2个DNA甲基化全癌标志物构建的诊断模型，对尿液样本采用双盲法检测膀胱癌，AUC=0.932，特异性93.63%，敏感性84.23%。每次需留取的尿液量最少仅为5~10ml 。尿液量对检测值无明显影响，稳定性及重复性好。DNA甲基化全癌标志物检测可以覆盖尿路上皮癌早期筛 查、辅助诊断、疗效评估、复发监测全流程。"上海交通大学医学院附属第九人民医院肿瘤科张燕捷主任谈到了DNA甲基化标志物在免疫治疗的疗效预测中的应用，提出了能否在免疫治疗相关标志物的基础上，实现动态疗效评价和无创化检测的思考。
"在免疫治疗中，会出现相当大比例的无应答病例，并伴随着治疗相关的毒性。因此，找到灵敏而精确的疗效预测标记物对实现个性化的精准医疗非常重要，增加治愈机会，避免过度治疗，降低不必要的治疗成本。目前免疫治疗依然还没有一个统一的、广泛认可、效果良好的疗效预测生物标记物。相对于目前临床现有的组织检测标志物，如PD-L1表达、MSI-H/dMMR检测等， DNA甲基化的变化作为一种稳定的改变，可以简便和快速地定量， 且灵敏度较高。有望通过血液的非侵入性检测，实现疗效预测和动态评估。"张燕捷主任这样总结道。在这个谈癌色变的年代，面对临床诊治困境，癌症早筛显得尤为重要，而全癌标志物的出现让早筛成为众多患者的最佳选择。与传统DNA甲基化标志物相比，全癌标志物可以通过一种标志物将所有癌种一网打尽，实现了精准医学与群众普惠的共存。
全癌标志物的应用广泛，对肿瘤早筛、疗效判定、切沿判定和复发监测都有重要意义。
