Cancer Biol Med（IF 8.4）| 抗癌前哨：全癌标志物

癌症作为全球主要的死亡原因，早期检测对于降低死亡率至关重要。然而，当前大多数癌症类型仍缺乏有效的早期检测生物标志物。DNA甲基化因其在癌症发生早期即出现异常改变的特性，成为极具潜力的生物标志物研究方向。传统癌症筛查方法如内镜活检、医学影像学和细胞学检查存在侵入性强、成本高、依赖专业人员判断等局限性。而现有蛋白标志物如PSA和CA-125常因在良性疾病中也有表达而导致过度诊断和治疗。DNA甲基化检测虽已取得一定进展，但传统亚硫酸氢盐测序方法存在DNA降解严重、覆盖度低等问题，限制了其临床应用价值。

2023年11月9日，复旦大学于文强教授领衔的研究团队在《Cancer Biology & Medicine》（IF 8.4）发表题为《抗癌前哨：全癌标志物》的综述。于文强教授研究团队通过开发导航定位测序技术（GPS），系统性地探索了癌症的共性特征，发现了一系列仅存在于恶性肿瘤中的通用癌症标志物（UCOMs）。这些标志物具有独特的生物学特性：仅在恶性肿瘤中特异性表达、在所有癌细胞中稳定存在、可在病理变化前被检测到，且检测方法简便。初步验证显示，UCOMs在肺癌、宫颈癌、子宫内膜癌和尿路上皮癌等多种癌症中展现出优异的诊断性能，为癌症早期检测提供了全新思路。

本研究旨在系统阐述UCOMs的发现过程、特征优势及临床应用前景，为建立高效、精准的泛癌种筛查体系提供理论依据和技术支持。

一、UCOMs的发现与技术突破

基于GPS技术，我们在分析TCGA数据库中17种癌症的7,000余例样本时，首次发现了组蛋白相关基因HIST1H4F作为首个UCOM，其在所有癌症类型中均呈现高甲基化状态。随后又陆续鉴定出PCDHGB7和SIX6等UCOMs。这些标志物展现出四大核心特征：恶性肿瘤特异性、全或无现象、早于病理改变的检测窗口期以及简便的检测方法。特别是PCDHGB7在844例宫颈癌样本中显示出100%的敏感性和88.7%的特异性，显著优于传统筛查方法。

二、UCOMs的独特生物学特性与优势

UCOMs区别于传统生物标志物的关键特征在于其独特的生物学行为。如图2所示，这些标志物具有四大核心优势：

恶性肿瘤特异性：UCOMs仅在恶性或癌前病变中异常表达，不受良性病变干扰。例如，PCDHGB7能有效区分HSIL与LSIL，而传统标志物往往只能鉴别宫颈癌与正常组织。在子宫内膜癌检测中，PCDHGB7对非典型增生与正常子宫内膜的区分准确率达82.81%，显著优于CA-125（敏感性仅24.8%）。

全或无现象：UCOMs在所有癌细胞中稳定存在，即使仅有2%的癌细胞污染也能被可靠检出。这一特性使其检测灵敏度远超传统方法。对比KRAS突变仅在36%的结直肠癌中出现，UCOMs的泛癌种覆盖特性使其成为理想的筛查标志物。

早期检测能力：表观遗传改变早于形态学变化的特点使UCOMs能识别传统病理难以诊断的早期病变。PCDHGB7对HSIL+的敏感性达82%，超越阴道镜活检（60.6%）和细胞学检查。

检测便捷性：我们开发的甲基化敏感限制性酶结合实时荧光定量PCR（Me-qPCR）技术，可在3小时内完成检测，避免了亚硫酸盐处理导致的DNA降解问题。该方法适用于支气管肺泡灌洗液、宫颈刷片和自采尿液等多种样本类型，大大提高了临床可及性。

三、UCOMs的临床应用与验证

UCOMs已在多种癌症类型中展现出卓越的临床应用价值。我们建立了标准化的检测流程（图3），通过自动化DNA提取和Me-qPCR平台，实现了稳定、准确的甲基化定量分析。

在肺癌领域，HIST1H4F在508例样本中的验证显示，其对肺癌的敏感性和特异性分别达87%和96.7%。这一性能显著优于低剂量CT筛查，后者还存在辐射暴露和假阳性率高的问题。

宫颈癌筛查中，PCDHGB7在844例样本中的表现令人瞩目（图4B）。单独检测时对宫颈癌的敏感性达100%。在阴道分泌物样本中仍保持90.9%的敏感性和90.4%的特异性，为非侵入性筛查提供了可能。

子宫内膜癌检测方面，PCDHGB7在577例子宫内膜刷片样本中展现出98.6%的敏感性和60.5%的特异性（图4C）。相比经阴道超声检查的高假阳性率，这种分子诊断方法为异常子宫出血患者的精准分流提供了新选择。

尿路上皮癌检测中，SIX6在177例尿液样本中取得86.7%的敏感性和90.8%的特异性（图4D）。这种无创检测方法克服了膀胱镜检的侵入性和细胞学检查的低敏感性，为尿路上皮癌的早期筛查和监测带来了革新。

四、未来展望与挑战

尽管UCOMs展现出巨大潜力，其全面临床应用仍面临多项挑战。在技术层面，需要进一步扩大UCOM种类，验证其在胆管癌、胰腺癌等难诊断癌症中的性能。初步数据显示，UCOMs对这些传统筛查手段难以企及的癌症类型也具有良好的检出能力。

在临床应用方面，UCOMs在疗效评估和复发监测中的价值亟待开发。已有证据表明SIX6可作为乳腺癌转移预测标志物，PCDHGB7甲基化水平能实时反映手术治疗效果。与传统影像学相比，这些分子标志物能更早（提前101-175天）预警肿瘤复发，为临床干预争取宝贵时间。

机制研究是另一个重要方向。UCOMs为何能跨越肿瘤异质性在多种癌症中稳定存在？其甲基化异常如何参与肿瘤发生发展的表观遗传调控？解答这些问题将深化我们对癌症共性的认识，并为开发新型抗癌策略提供线索。

实现UCOMs检测的普惠化是最终目标。目前我们已在中国的农村地区开展公益筛查，但要使这项技术真正惠及全球，仍需在降低成本、简化操作、建立标准化检测体系等方面持续努力。随着研究的深入和技术的进步，UCOMs有望成为癌症防控体系中的重要支柱，为实现WHO提出的"消除宫颈癌"等宏伟目标提供有力工具。